Zofran (ondansetron): rischio di malformazioni

Tuo figlio è nato con una malformazione cardiaca causa dell'uso di Zofran in gravidanza? Capisci se puoi essere risarcito

Diversi studi scientifici hanno individuato un significativo aumento del rischio di difetti cardiaci congeniti del feto nel caso in cui la gestante abbia assunto Zofran (ondansetron) durante la gravidanza

Fonti

Le informazioni sulle malattie congenite che derivano dall’esposizione prenatale al principio attivo ondansetron, contenuto in Zofran, sono venute alla luce attraverso tre fonti principali
› Studi condotti da ricercatori che hanno riportato i risultati ottenuti nelle riviste mediche.
Accuse sostenute da individui che stanno affrontando cause legali contro la casa produttrice di Zofran, la GlaxoSmithKline (GSK).
Dati ricevuti dalla GSK e scoperti nel corso delle inchieste relative alle cause intraprese per Zofran.

Le tre fonti si focalizzano tutte su due macro tipologie di malattie che richiedono particolare attenzione, designate sulla base degli effetti che Zofran dà nel primo trimestre di gravidanza: i difetti cardiovascolari e le malformazioni facciali, tra cui la schisi del palato.

Zofran e malattie cardiache

I difetti cardiaci più comuni associati a Zofran sono conosciuti come difetti settali.Le due camere superiori del cuore (gli atri) e quelle inferiori (ventricoli) sono separate da pareti muscolari. Il termine medico che sta ad indicare queste pareti è “setto”. Un buco nel setto che divide l’atrio sinistro da quello destro è chiamato difetto del setto atriale (DIA). Il buco che invece divide i due ventricoli è indicato con difetto del setto ventricolare (DIV).

Una terza categoria riguarda il difetto del setto atrioventricolare (CAV), in cui vi è la presenza di aperture che interessano sia le pareti tra gli atri sia quelle tra i ventricoli. Questo difetto presenta inoltre problematiche a livello delle valvole che separano gli atri dai ventricoli.
Questi difetti sono stati riportati in numerosi studi di ricerca. I ricorrenti hanno denunciato i difetti settali nelle loro cause e nei tribunali, sostenendo che questi fossero stati causati direttamente dalla GlaxoSmithKline.

Zofran e schisi del palato

Nel 2011, gli scienziati di famosi centri di ricerca dell’università di Boston hanno studiato vari medicinali utilizzati per curare la nausea ed il vomito che sopravvengono molto di frequente in gravidanza. Hanno scoperto che l’esposizione durante il primo trimestre a farmaci come Zofran aumentava il rischio di schisi del palato di due volte e mezza. In particolare, tra i vari farmaci testati, solo Zofran e altri farmaci della stessa classe sono stati associati ad un aumento del rischio di sviluppare difetti del genere.

Nelle cause intraprese per schisi del palato causata da Zofran, numerosi ricorrenti reclamavano le malformazioni dei loro bambini esposti al farmaco prematuramente, sostenendo inoltre che le anomalie orofacciali fossero presenti tra le migliaia di malformazioni congenite lamentate alla GSK da quando Zofran ricevette l’approvazione da parte della FDA.

Zofran e difetti del rene

Uno studio australiano pubblicato nel dicembre del 2012 in BioMed Research International, una nota rivista medica australiana, riportò un aumento del rischio pari a sette volte più alto di ostruzione del rene associato con i difetti congeniti derivanti dall’ondanseteron. Nonostante il campione di donne che assumevano l’ondansetron fosse relativamente limitato (251), cosa che sminuisce l’attendibilità delle ricerche, i risultati sono stati comunque molto allarmanti. In alcuni casi di ostruzione del rene, si è dovuto ricorrere ad intervento chirurgico per prevenire danni più gravi.

C’è da dire che in media, le donne che assumevano l’ondansetron avevano cominciato ad un’età gestionale relativamente tardiva (11,9 settimane), dopo il primo periodo di sviluppo degli organi (organogenesi).Nelle cause intraprese per schisi del palato causata da Zofran, numerosi ricorrenti reclamavano le malformazioni dei loro bambini esposti al farmaco prematuramente, sostenendo inoltre che le anomalie orofacciali fossero presenti tra le migliaia di malformazioni congenite lamentate alla GSK da quando Zofran ricevette l’approvazione da parte della FDA.

Studi scientifici su Zofran in gravidanza e difetti congeniti

Il 25 giugno del 2014, il Toronto Star, un quotidiano di alta diffusione in Canada, pubblicò i risultati delle proprie ricerche condotte su delle donne canadesi che assumevano l’ondansetron. Tramite l’utilizzo del database della Food and Drug Administration (FDA), scoprirono che 20 donne canadesi ebbero dei bambini affetti da alcuni difetti cardiaci, tra cui:
› Morte fetale
› Crescita fetale limitata
Difetti cardiaci
› Soffio cardiaco
› Itterizia
› Malformazioni del rene
Deformazioni del cavo orale
› Anomalie muscolo-scheletriche

Nel febbraio del 2013, uno studio danese condotto su più di 600.000 donne venne largamente pubblicizzato, con affermazioni da parte dei media che cercavano di convincere che Zofran non causasse malattie congenite. Il titolo della prima pagina dell’Huffington Post recitava: “Zofran, farmaco per le nausee in gravidanza, non danneggia i feti”.

Sei mesi dopo un altro ricercatore danese, Jon T. Andersen, presentò i risultati di un studio ancora più ampio (condotto su quasi 900.000 donne) secondo cui i bambini erano invece due volte più esposti al rischio di nascere affetti da malformazioni cardiache associate a Zofran. Un ampio studio svedese pubblicato nel 2014 determinò anche che gli infanti erano due volte più esposti al rischio di nascere con difetti settali nel caso in cui le loro mamme avessero assunto Zofran nel primo trimestre di gravidanza.

Il primo studio danese riportò comunque alcuni casi di difetti settali (in un’appendice dell’articolo pubblicato) in un numero di donne che assumevano ondansetron tramite Zofran. Nonostante i risultati non fossero statisticamente rilevanti, segnalavano comunque un possibile effetto di Zofran nel causare queste malformazioni che non poteva essere del tutto escluso.

In pratica, due studi su tre mostravano un aumento significativo del rischio di malformazioni cardiovascolari ed il terzo, nel migliore dei casi, non riusciva ad escludere difetti del genere. Inoltre, tutti e tre gli studi sembravano essere abbastanza di parte nel non voler segnalare effetti di questo tipo: i rischi reali potrebbero dunque essere molto più alti di quelli in realtà dichiarati negli studi.
È stata di fatto individuata una linea biologica conduttrice che dimostri effettivamente le malattie congenite causate da Zofran, sia negli studi condotti sugli animali sia in quelli condotti sull’uomo.

Gli studi animali condotti dalla GSK negli anni Ottanta dimostrarono che Zofran attraversava la placenta ed esponeva i feti dei ratti e dei conigli al farmaco. In uno studio del 2006 condotto su 41 donne alle quali era stato somministrato il farmaco, è stato inoltre dimostrato che “l’ondansetron attraversava facilmente la placenta umana nel primo trimestre di gravidanza.

Un apporto elevato di ondansetron era stato trovato anche nel tessuto fetale e nel liquido amniotico“. Nello studio, gli autori riportarono che in media la concentrazione di ondansetron nel tessuto fetale era pari al 41% della concentrazione presente nel plasma materno.

Queste ricerche sono fondamentali poiché la formazione degli organi durante lo sviluppo embrionale avviene durante il primo trimestre di gravidanza. Questo è il periodo durante il quale l’esposizione fetale ad agenti tossici è più solita causare malformazioni congenite gravi.

Inoltre, la serotonina, la sostanza chimica presente nell’organismo, la cui azione viene bloccata da Zofran, gioca un ruolo fondamentale nello sviluppo dell’embrione, in particolare per quanto riguarda la formazione del cuore e del cranio.

Il ricercatore svedese Bengt Danielssion e i suoi colleghi, nel loro studio, presentano delle argomentazioni piuttosto convincenti circa il possibile meccanismo che può esserci dietro alle malattie congenite causate da Zofran (guarda le malattie congenite derivanti da Zofran). Zofran e tutti i farmaci appartenenti alla stessa classe, conosciuti come antagonisti della serotonina 5HT3, colpiscono l’attività elettrica del cuore e possono causare l’interruzione del naturale ritmo cardiaco, così come un disturbo conosciuto come sindrome del QT lungo, dove Q e T si riferiscono rispettivamente a due onde elettriche visibili tramite elettrocardiogramma).

Nel 2011 la FDA lanciò delle avvertenze secondo cui “l’odansetron poteva aumentare il rischio di sviluppare cambiamenti anomali nell’attività elettrica del cuore, fattore che potrebbe causare anomalie del ritmo cardiaco potenzialmente letali”. Danielsson presenta le seguenti argomentazioni:

Il “cuore embrionico di tutte le specie studiate, tra cui anche quella umana” è ancora più suscettibile del cuore adulto nello sviluppo di aritmie cardiache durante l’organogenesi (processo iniziale dello sviluppo degli organi), se esposto a farmaci che prolungano il QT.

Negli studi su animali, vari farmaci responsabili del QT lungo producono anche difetti congeniti dipendenti dalle dosi del farmaco, in particolare i difetti del setto interventricolare.

“Studi meccanicisti dimostrano che la teratogenesi (la capacità di produrre malformazioni fetali) è conseguenza dell’aritmia cardiaca embrionica indotta dal farmaco, dell’interruzione nell’apporto di ossigeno e sangue all’embrione e del danno da riperfusione (la ristabilizzazione del flusso sanguigno).

Altri farmaci responsabili del prolungamento del QT sono stati associati con un aumento di disturbi del setto ventricolare negli umani.

Le argomentazione di Danielsson sono fondamentalmente molto semplici: un farmaco che può produrre potenziali aritmie cardiache letali in un adulto, deve essere considerato come un rischio nello sviluppo di effetti collaterali indesiderati nel feto.

Lo studio di Danielsson
Nel 2014, i ricercatori svedesi guidati da Bengt Danielsson riportarono i risultati ottenuti dalle loro ricerche basate su 1.349 infanti nati da donne che avevano assunto ondansetron nella prima fase di gravidanza tra il 1998 ed il 2012.

Tra questi vi erano 17 casi di difetti settali, la maggior parte dei quali difetti del setto interventricolare, riguardanti i bambini che erano stati esposti ad ondansetron nella prima fase di gravidanza.

In tre casi vennero riportati sia il difetto del setto ventricolare che quello atriale. L’esposizione del feto all’ondansetron nella prima fase di gravidanza diede dunque risultati pari ad un 62% di aumento del rischio di difetti cardiovascolari in generale e un raddoppiamento del rischio di difetti settali.

Oltre ai 17 casi di difetti settali, Danielsson riportò anche un caso di coartazione (restringimento) dell’aorta e uno di Tetralogia di Fallot. In uno dei pazienti, il difetto del setto ventricolare era accompagnato da stenosi della valvola polmonare.

Lo studio di Andersen

Uno studio danese condotto nel 2013 da Jon T. Andersen studiò più di 900.000 casi di nascite in Danimarca, riportando anch’egli un aumento significativo del rischio di difetti settali.

L’esposizione ad ondansetron, durante il primo trimestre di gravidanza, raddoppiava di gran lunga il rischio di sviluppare deformità del setto atriale e del setto ventricolare.

Il rischio di sviluppare una terza categoria di malattie congenite come quelle del setto atrioventricolare, che coinvolgono i difetti della parete ventricolare e atriale, così come quelli delle valvole interessate nelle aree ventricolari e atriali danneggiate, risultava invece aumentare di ben 4 volte.

Danielsson e Andersen hanno entrambi dimostrato di essere contro l’uso di Zofran nelle donne in stato interessante, basandosi sui risultati decisivi dei propri studi.

Come veniva affermato nello studio di Danielsson:

[...] Il farmaco non deve essere prescritto per un uso off-label nel trattamento di nausea o vomito derivanti dalle prime fasi della gravidanza fin quando studi più approfonditi non saranno disponibili.1

1Bengt Danielsson et al., Reproductive Toxicology , Gennaio 2014.

Il Dott. Andersen, ricercatore del Dipartimento di farmacologia clinica dell’Università di Copenhagen ha mostrato i risultati dei suoi studi ad agosto del 2013 durante la presentazione alla Società Internazionale Farmacoepidemiologia a Montreal, in Canada.

Alla fine della sua esposizione, il Dott. Andersen dichiarò che Zofran non doveva essere assolutamente utilizzato per il trattamento delle nausee mattutine nelle donne in gravidanza.

Sia nello studio di Andersen, sia in quello di Danielsson, le informazioni circa il numero preciso di donne alle quali era stato prescritto l’ondansetron erano basate su registri di prescrizione.

Comunque, come in seguito precisarono Danielsson e Andersen, gli studi basati su questi registri tendevano a svalutare i risultati ottenuti, perché non potevano confermare con certezza che tutte le donne, cui era stato prescritto il farmaco, lo assumessero realmente. Se alcune di quelle appartenenti al gruppo non avessero mai assunto il farmaco, i risultati verrebbero forzati verso la negazione di alcun effetto collaterale.

Ciò significa che il rischio reale di malattie cardiache congenite associate all’esposizione del feto all’ondansetron, nella prima fase di gravidanza, potrebbe essere notevolmente maggiore di quello riportato dallo studio.

Risarcimento del danno da ondansetron

GRDLex svolge ricerche volte ad evidenziare, in casi sottoposti alla sua attenzione, il nesso causale tra l’uso prenatale di Zofran (ondansetron) ed il rischio di sviluppare una serie di malattie congenite come:

Nel caso in cui sia possibile tracciare un collegamento tra assunzione di ondansetron da parte della mamma e difetti congeniti del bambino, GRDLex può assistervi nella richiesta di risarcimento dei danni da Zofran.

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