Valsartan contaminato: cronistoria e ultime novità

Di seguito si fornisce la sintesi dei principali eventi collegati alla procedura di revisione dei farmaci “sartani” dovuta all’accertamento di contaminazioni da sostanze cancerogene.  Tale procedura è stata condotta ai sensi dell’art.31 della Direttiva 2001/83/CE e ha condotto all’emanazione da parte della Commissione Europea di una Decisione vincolante per tutti gli Stati membri.

Con un comunicato del 6 luglio 2018[1] l’European Medicines Agency (EMA) ha annunciato l’avvio di una procedura di revisione[2], affidata al Comitato per i medicinali per uso umano (CHMP), sui medicinali contenenti il principio attivo valsartan[3] forniti dalla società Zhejiang Huahai Pharmaceuticals[4] e, contestualmente, ha disposto il ritiro dal mercato europeo di tutti i lotti di farmaco coinvolti.

Tale procedura è stata avviata il 5 luglio 2018 su richiesta della Commissione europea, ai sensi dell’Articolo 31 della Direttiva 2001/83/CE.

Ciò è stato scaturito all’identificazione, da parte della stessa azienda cinese, di una sostanza classificata come probabile cancerogeno per l'uomo[5], N-nitrosodimetilammina (NDMA), all’interno del principio attivo valsartan che l'azienda fornisce ai produttori di alcuni medicinali disponibili nell'Unione Europea (EU).

Viene precisato inoltre che la causa della presenza di tale sostanza possa essere correlata alle modifiche delle modalità di produzione del principio attivo valsartan.

Dando seguito a quanto comunicato, l’“Agenzia Italiana del Farmaco” (AIFA) ha previsto il ritiro dal mercato nazionale di numerosi lotti di farmaci prodotti da diverse case farmaceutiche[6].

Nell’aggiornamento del 17 luglio 2018[7] l’EMA ha comunicato che l’impurezza rilevata (NDMA), pur non rappresentando un rischio immediato, potrebbe causare il cancro nell’uso a lungo termine. Viene confermato che si sarebbe sviluppata a seguito delle modifiche del processo produttivo introdotte dall’azienda Zhejiang Huahai nel 2012.

Con la comunicazione del 02 agosto 2018[8] l’EMA ha diffuso una prima valutazione sui rischi di cancro connessi all’assunzione dei farmaci contaminati[9]

Con un aggiornamento del 10 agosto 2018[10], l’EMA ha annunciato di aver avviato il controllo del principio attivo valsartan prodotto da un’altra azienda cinese: la Zhejiang Tianyu. Si precisava inoltre che i livelli di NDMA riscontrati in questo caso erano “molto più bassi rispetto ai livelli visti nella sostanza attiva di Zhejiang Huahai”. Si avvisa inoltre che nessun medicinale approvato in Italia contiene il principio attivo valsartan prodotto dalla Zhejiang Huahai.

Il 20 agosto 2018[11], l’EMA ha annunciato il ritiro dell’autorizzazione alla produzione del principio attivo valsartan per i medicinali in circolazione sul territorio UE da parte dell’azienda cinese Zhejiang Tianyu, ciò in quantola stessa non rispetterebbe i requisiti di produzione europei.[12]

Veniva comunicato inoltre che l’aziendaZhejiang Huahaiera già stata interdetta dal fornire il principio attivo valsartan per i medicinali dell’UE.

Con la comunicazione del13.09.2018[13], l’EMA ha aggiornato il calcolo del rischio connesso all’assunzione dei farmaci contaminati dall’NDMA.[14]

Ha altresì annunciato l’avvio della valutazione un’altra sostanza classificata come probabile cancerogeno per l’uomo: la N-nitrosodietilammina (NDEA). Tale sostanza è stata rinvenuta nel principio attivo valsartan prodotto con il precedente processo di fabbricazione dalla Zhejiang Huahai, prima cioè delle modifiche del 2012 hanno portato allo sviluppo dell’NDMA.

L’Agenzia Europea confermava che nei farmaci prodotti dalle aziende Zhejiang Huahai e Zhejiang Tianyuerano presenti“livelli inaccettabili di NDMA

Il giorno 21 settembre 2018, con due diversi comunicati[15] l’EMA ha annunciato l’estensione della revisione in via precauzionale anche ad altri medicinali “sartani” - con una struttura chimica simile a quella valsartan - dopo aver riscontrato la presenza di NDEA in alcuni lotti di losartan[16]. In particolare, i farmaci sotto controllo erano: candesartan, irbesartan, losartan e olmesartan.

Con un aggiornamento del 28 settembre 2018[17], l’EMA ha comunicato che in seguito ad un’ispezione delle autorità europee sul sito di produzione cinese della società Zhejiang Huahai, era stata accertata la non conformità alle Good Manufacturing Practices (GMP) nella produzione di valsartan. Conseguentemente è stata revocata l’autorizzazione alla produzione di valsartan per i medicinali europei.

Questa ispezione, tra l’altro, ha messo alla luce “deficienze nell’indagine condotta dalla ditta sulla presenza di NMDA e di un’altra impurezza, la N-nitrosodietilamina (NDEA) nel valsartan prodotto nel sito”.

Il medesimo sito produttivo è stato ispezionato anche dalla Food and Drug Administration americana (FDA), la quale ha “…disposto il divieto di importazione negli Stati Uniti di tutti i principi attivi prodotti da Zhejiang Huahai e di tutti i medicinali contenenti tali sostanze”.

Con il comunicato del 15 ottobre 2018[18], l’EMA ha annunciato l’interruzione da parte dell’azienda Aurobindo Pharmadella fornitura di irbesartan all’Unione Europea, in quanto sono stati trovati bassi livelli di NDEA nei lotti prodotti dall’azienda indiana.

Il 19 novembre 2018[19] viene reso noto il riscontro di una nuova contaminazione da NDEA in ulteriori lotti di farmaci prodotti da un’altra azienda: la Mylan Laboratories in India.

L’EMA ha inoltre comunicato che la presenza di impurezze nei medicinali sartani sia connessa“…alla sintesi di una specifica struttura ad anello (tetrazolo)che è presente in alcuni medicinali della classe dei sartani”.

Il 22 gennaio 2019 l’AIFA comunica il ritiro da parte della ditta “Doc Generici Srl” del medicinale “Irbesartan + HCT Doc Generici 300 + 25 mg 28 compresse” lotto n. LC29642, a causa del riscontro da parte della stessa azienda, “…di impurezza derivante dal processo di produzione della materia prima…”.[20]

Con una dettagliata comunicazione del 1° febbraio 2019, l’EMA ha annunciato di aver disposto la revisione dei processi produttivi delle Aziende che producono farmaci sartani, al fine di scongiurare il ripetersi di future contaminazioni da Nitrosamine. In particolare, le Aziende farmaceutiche, al termine di un biennio di transizione[21], dovranno provare che i loro prodotti non presentano livelli quantificabili di impurezze, prima di poter commercializzare nell’UE.

L’EMA ha inoltre comunicato la stima del “più alto rischio di cancro possibile” connesso alle impurezze oggetto della revisione.[22]

A seguito delle analisi condotte si è notato che l’NDMA e NDEA possono svilupparsi all’interno del processo di produzione dei medicinali sartani che contengonouna specifica struttura (anello tetrazolico) “…quando vengono utilizzati determinati solventi, reagenti e altre materie prime”.

La causa delle sviluppo di tali “impurezze” viene pertanto rinvenuta nell’utilizzo da parte dei produttori di attrezzature o reagenti contaminanti all’interno del ciclo produttivo.

A conclusione dell’iter di revisione, il 2 aprile 2019 la Commissione europea ha pubblicato la “decisione di esecuzione” che ha formalmente chiuso il procedimento di revisione del farmaci sartani, adottando un provvedimento giuridicamente vincolante per tutti gli Stati membri dell’Unione[23].

In sintesi tale decisione prevede che:

  1. a) Le autorizzazioni nazionali alla commercializzazione dei farmaci contenenti le sostanze attive candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartanpotranno essere rilasciate alle condizioni e sulla scorta delle evidenze scientifiche emerse a seguito della revisione.
  2. b) Gli Stati membri dovranno adeguarsi alle medesime evidenze scientifiche anche ai fini della valutazione dell'efficacia e della sicurezza di tutti gli altri farmaci sartani non oggetto della revisione.

Alla Decisione in oggetto vengono inoltre aggiunti due allegati: il primo riguardante le conclusioni scientifiche (Allegato I) e l’altro le condizioni per il rilascio delle autorizzazioni all’immissione in commercio dei farmaci sartani (Allegato II).[24]

In particolare, dalle conclusioni scientifiche si evince che:

-          L’efficacia e la sicurezza dei sartani non sono messe in discussione da tale evento, pertanto il rapporto rischi/benefici resta positivo, purché vengano rispettate le cautele imposte;

-          L’NDMA e la NDEA “…sono due dei più potenti agenti cancerogeni mutageni conosciuti”; allo stato attuale il loro impatto sulla salute dell’uomo è dedotto unicamente da studi sugli animali e si ritiene che gli effetti patogenetici riscontrati in quest’ultimi possano verosimilmente verifichino anche sugli esseri umani.

-          I sartani contaminati anche da più N-nitrosammine espongono il paziente ad un aumento del rischio in quanto “gli agenti cancerogeni mutageni sono considerati attualmente come accumulo di tossine”.

-          Tuttavia, poiché non è possibile verificare la concreta esposizione agli agenti cancerogeni per ogni paziente, la valutazione dei rischi si è basta sullo scenario potenzialmente più sfavorevole e da tale analisi emerge che il rischio incrementale di cancro cumulativo teorico sarebbe dello 0,029%[25]. Pertanto, il rischio aggiuntivo di sviluppare un cancro nell’arco della vita viene considerato molto basso.

-          Dal punto di vista del monitoraggio dei pazienti esposti agli agenti cancerogeni, il CHMP non è stato in grado di individuare i metodi di screening del cancro di cui i pazienti potrebbero beneficiare, anche perché non è stato chiarito quale/i sia/siano gli organi bersaglio della tossicità.

Per diminuire il rischio di una nuova contaminazione, il CHMP ha richiesto di:

a) Prevedere una valutazione del rischio obbligatoria per i processi di produzione dei principi attivi;

b) Modificare i processi di produzione al fine di ridurre al minimo possibile la contaminazione;

c) Mettere in atto una strategia di controllo per l’individuazione e il contenimento delle impurezze;

-          Si prevede inoltre un periodo di transizione di 2 anni per consentire le modifiche dei processi di produzione finalizzate a contenere il rischio di ulteriori contaminazioni da N-nitrosammine. Durante questo periodo le impurezze di NDMA e NDEA dovranno rispettare i parametri “…calcolati sulla base dei principi dell’ICH M7 (R1) utilizzando test convalidati”;

-        Al termine del biennio transitorio il limite massimo di NDMA e NDEA corrisponderà al “…livello più basso quantificabile sulla base della capacità dei metodi analitici disponibili”;

Con un comunicato del 26 aprile 2019, l’EMA ha annunciato l’apertura di un tavolo di lavoro, composto da esperti provenienti dalla rete di attività regolatorie dell’UE, dalle Autorità nazionali, dal Direttorato Europeo per la Qualità dei Medicinali e l'Assistenza Sanitaria (EDQM) e dalla Commissione Europea, per valutare sia come prevenire tali incidenti in futuro, sia come migliorare la loro gestione nel caso in cui si dovessero verificare nuovamente.

A causa del rilevamento di bassi livelli di NDMA in lotti di pioglitazone provenienti dall’azienda Hetero Labs (India), si è inoltre richiesto alle aziende che utilizzano determinati reagenti per produrre tali tipi di medicinali, di testare, in via precauzionale, i loro prodotti e controllare i processi produttivi al fine di escludere contaminazioni da nitrosamine.

Nel medesimo comunicato viene ribadito, nuovamente, che la presenza di Nitrosammine nei medicinali è ampiamente evitabile ed il rischio relativamente basso che esse rappresentano per i pazienti non le rende accettabili.


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  1. EMA/459276/2018;
  2. Procedura avviata il 5 luglio 2018 su richiesta della Commissione europea, ai sensi dell’Art. 31 della Direttiva2001/83/CE.
  3. I medicinali a base di valsartan sono utilizzati per trattare i pazienti con ipertensione, al fine di ridurne le complicazioni come infarto e ictus, nonché è utilizzato in pazienti che hanno avuto insufficienza cardiaca o un recente infarto.
  4. Provenienti dall’officina dell’azienda di Chuannan, Duqiao, Linai (Cina);
  5. Come riscontrato dalla “Agenzia Internazionale per la Ricerca sul Cancro” (IARC), sulla base dei risultati provenienti da test di laboratorio.
  6. Elenco lotti ritirati al 23.07.2018: http://www.aifa.gov.it/sites/default/files/Valsartan-elenco-lotti-23072018.pdf;

     

  7. https://www.ema.europa.eu/en/news/update-review-valsartan-medicines-following-detection-impurity-active-substance-assessing-potential;
  8. https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/update-review-recalled-valsartan-medicines_en.pdf;
  9. “A seguito di una valutazione preliminare, EMA stima che potrebbe esserci un caso extra di cancro per ogni 5.000 pazienti che abbiano assunto i farmaci interessati alla massima dose di valsartan (320 mg) ogni giorno per 7 anni. Questa stima si basa sui livelli medi di questa impurezza rilevati nella sostanza attiva prodotta da Zhejiang HuahaiPharmaceuticals (60 parti per milione)”;
  10. https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/update-review-valsartan-medicines-due-detection-ndma_en.pdf;
  11. https://www.ema.europa.eu/en/news/update-medicines-containing-valsartan-zhejiang-tianyu-company-no-longer-authorised-manufacture;
  12. I produttori farmaceutici extra-ue per poter immettere nel mercato europeo i loro principi attivi devono dimostrare il rispetto degli standards qualitativi europei. Tale verifica è affidata all’EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare), il quale a seguito delle verifiche rilascia gli appositi certificati autorizzativi (CEP);
  13. https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/update-review-valsartan-medicines_en.pdf;
  14. “In linea con la precedente valutazione dell’EMA, il rischio di sviluppare il cancro nell’arco della vita è considerato basso e si stima sia nel range di 1 su 5,000 per un paziente adulto che abbia assunto un medicinale a base di valsartan contenente NDMA alla più alta dose (320 mg) ogni giorno da Luglio 2012 a Luglio 2018.

    La valutazione del rischio da parte di EMA si basa sui livelli medi di NDMA nella sostanza attiva prodotta da Zhejiang Huahai dal 2012 (quando l'azienda ha cambiato il suo processo di produzione) e sul presupposto che tutto il NDMA sia trasferito nel prodotto finito.

    I pazienti che hanno assunto valsartan a dosi più basse o per periodi di tempo più brevi presentano un rischio inferiore. Il rischio sarà anche inferiore per quei pazienti che hanno assunto valsartan prodotto da Zhejiang Tianyu, che ha dimostrato avere quantità inferiori di NDMA rispetto a valsartan prodotto da Zhejiang Huahai.

    La stima di un più basso rischio è in parte supportata da uno studio danese [1] che monitorava i pazienti che avevano assunto medicinali contenenti valsartan prodotto da Zhejiang Huahai negli ultimi 6 anni. Tuttavia, gli autori osservano che i pazienti sono stati seguiti per un periodo relativamente breve (4,6 anni in media)”;

  15. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/angiotensin-ii-receptor-antagonists-sartans-containing-tetrazole-group;
  16. https://www.ema.europa.eu/en/news/valsartan-review-impurities-extended-other-sartan-medicines;
  17. I lotti di losartan contaminati, prodotti dall’azienda indiana Hetero Labs, erano stati individuati dalle Autorità nazionali tedesche;
  18. https://www.ema.europa.eu/en/news/eu-inspection-finds-zhejiang-huahai-site-non-compliant-manufacture-valsartan-ema-national;
  19. https://www.ema.europa.eu/en/news/eu-authorities-take-further-action-ongoing-review-sartans-zheijiang-huahai-placed-under-increased;
  20. https://www.ema.europa.eu/en/news/valsartan-mylan-laboratories-india-can-no-longer-be-used-eu-medicines-due-ndea-impurity;
  21. http://www.regione.lazio.it/binary/rl_farmaci/tbl_normativa/Ritiro_Irbesartan_HCT_Doc_Generici_300_25_mg_28_cpr_nota_AIFA_7188_del_22.1.2019.pdf
  22. l periodo di transizione “…consentirà alle aziende di apportare le modifiche necessarie ai loro processi produttivi e di mettere in atto regimi di test in grado di rilevare la più piccola quantità di queste impurezze”.
  23. Nello specifico: “… se 100.000 pazienti hanno assunto valsartan prodotto da Zhejiang Huahai (dove sono stati trovati i più alti livelli di impurezze) ogni giorno per 6 anni alla massima dose, potrebbero esserci 22 casi extra di cancro a causa dell'NDMA durante la vita di quei 100.000 pazienti. L'NDEA in questi medicinali potrebbe portare a 8 casi extra in 100.000 pazienti che assumono il medicinale alla dose più alta ogni giorno per 4 anni.

    Le stime sono state estrapolate da studi su animali e sono molto basse rispetto al rischio di sviluppare cancro nell’arco della vita nell'UE (1 su 2)”;

  24. Bruxelles, 2.4.2019 C(2019) 2698 final.  http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2019/20190402144194/dec_144194_it.pdf;
  25. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2019/20190402144194/anx_144194_it.pdf
  26. "…se dedotto dagli studi disponibili sui ratti secondo l’ICH M7 (R1)”;
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